蜀建兴 汉延康元年（220年），曹丕篡汉自立。魏黄初二年（221年），群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应即帝位，是为蜀昭烈帝。刘备任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。蜀章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。章武二年（222年）刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。蜀建兴四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。次年三月，率军进驻汉中，顿兵沔阳（今陕西勉县）。建兴六年（228年）春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。建兴七年（229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、阴平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。建兴八年（230年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城（今陕西省安康市西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（今陕西省城固县东）、赤坂（今陕西省洋县东二十里）。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，当在今甘肃省武山西南一带）。建兴九年（231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽（今甘肃省天水县）。司马懿追亮至卤城（今甘肃省天水市与甘谷之间），掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。魏军卸甲轻装，日夜兼程，在汉阳与诸葛亮相遇，司马懿派将军牛金率轻骑做饵，诸葛亮退兵至祁山，屯兵卤城，据南北二山，堵水筑围墙。魏军攻破，大破蜀军，俘获斩首数万。而陈寿所著《三国志》里，两种说法均无记载。六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。张郃追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。建兴十年（232年），诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，并且练兵讲武，准备再次北伐。建兴十一年（233年）冬，诸葛亮为再次北出祁山派遣诸军运米，集结大军于斜谷口，治斜谷邸阁。建兴十二年（234年）二月，诸葛亮经过三年劝农讲武的准备，率大军出斜谷道，据武功五丈原（今陕西省岐山南），屯田于渭滨，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。四月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原下扎营寨。司马懿则率领魏军背水筑营，想再次以持久战消耗蜀军粮食，令蜀军自行撤退。魏将郭淮认为蜀军必会争夺北原，司马懿认同，便派郭淮先前往防备。果然，蜀军到来，但被郭淮击退。诸葛亮考虑到前几次北伐都因为运粮不继，导致功败垂成，于是开始在渭、滨的居民之间屯田生产粮食，百姓亦相安无事，一切如常。而孙权也响应蜀汉，亲率十万大军北上攻魏，但被魏明帝曹叡亲自率军打败。诸葛亮派虎步监孟琰驻武功水北，适逢水涨，阻断了诸葛亮和孟琰的联系。司马懿趁机出兵进攻孟琰。结果诸葛亮一方面派工兵架桥，一方面派弩兵向司马懿的部队射箭。司马懿看到桥快架好，只好撤退了。魏、蜀两军相峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。其后诸葛亮故意让人带一套女人的衣服、头巾送给司马懿，表示司马懿就像女人一样。魏军将领见此情形都火冒三丈，纷纷要求出战，为了搪塞将领们的要求，司马懿假意上表给魏明帝请战。曹睿便派卫尉辛毗为军师，到前线节制司马懿。司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以 上的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”
司马懿告诉人说：“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。刘禅派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说：“我知道您回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了。你所要问的事蒋琬适合。”
李福道歉说：“日前确实不曾询问，如您百年这后，谁可以担负重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁可承担重任？”
诸葛亮说：“费祎可以继任。“李福又问费祎之后谁可接任？诸葛亮没有回答。八月，诸葛亮果然因积劳而病倒，病情日益恶化。司马懿趁诸葛亮病重不能统军，于是亲自率军袭击蜀军后方，斩五百余人，获牲口千余头，降者六百余人。诸葛亮病重的消息传到成都，刘禅派李福去探望诸葛亮，并询问此后国家大计。诸葛亮也对各将领交代后事，要杨仪和费祎统领各军撤退。由魏延、姜维负责断后。不久，诸葛亮在军营中与世长辞。而杨仪、姜维按照诸葛亮临终的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。司马懿认为诸葛亮已死，率军追击，姜维推出雕刻成诸葛亮模样的木雕并率领大军回返，司马懿看到诸葛亮（木雕），认为诸葛亮装死引诱魏军出击，赶紧飞马撤退，奔行数里，司马懿数次问左右将领：“吾头尚在否”？众将俱回：“尚在”。司马懿不敢再追赶。于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧，而此事后来也被百姓为之谚曰：“死诸葛走生仲达”， 司马懿听闻蜀军在斜谷发丧后自嘲道：“吾便料生，不便料死故也。”
其后，司马懿视察蜀军遗留的营寨，感叹说：“诸葛亮真是天下奇才”。诸葛亮六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连日大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。蜀军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产，只有800株桑树和15顷土地，而自己穿的都是朝廷赐封，就算儿子都是自给自足，自己没有一点多余的财产。果然，诸葛亮直至死时也是如此，甚至在临死前，也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。武侯墓在定军山勉县。蜀汉各地多上书请立诸葛亮庙，蜀汉朝堂以此违背礼制不纳，于是百姓在四时的节日于道路上私祭诸葛亮。直至景耀六年（263年），在习隆、向充的建议下，刘禅在沔阳为诸葛亮立庙。诸葛亮死后30年，司马昭派遣邓艾、钟会伐蜀。他的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场。