刘邦于丰县中阳里，和卢绾同年同月同日生，两家非常要好。幼时和卢绾交好。年龄稍长后，也不喜欢下地劳动，所以常被父亲训斥，说他不如自己的哥哥会经营，日后在统一天下之后，刘邦还拿此事和刘太公开玩笑：“您看我和刘仲（刘邦的哥哥）到底谁创下的基业大？”
大人们都认为刘邦没有大志，不能治理商业，也不能干活，没有收入。但刘邦依然我行我素。刘邦少慕魏公子信陵君无忌的行为，很想投入信陵君门下。于是西行至大梁，但信陵君已死，而故信陵君门客张耳亦召纳门客，于是至外黄投入到张耳门下，两人结成知己。及魏国灭亡，张耳成为秦廷通缉犯，门客皆散去。刘邦回到家乡沛县。后来，刘邦做了泗水的亭长（亭长是管十里以内的小官），时间长了，和县里的官吏们混得很熟，在当地也小有名气。刘邦的心胸很大，在一次送服役的人去咸阳的路上，碰到秦始皇大队人马出巡，远远看去，秦始皇坐在装饰精美华丽的车上威风八面，羡慕得他脱口而出“大丈夫就应该像这样啊！”
（大丈夫当如是也）刘邦的妻子是吕公的女儿吕氏，名叫吕雉。吕公和家乡的人结下冤仇后来到了小沛定居，因为沛令和他是好友。在刚刚到沛县时，很多人便听说了他和县令的关系，于是，人们便来上门拜访，拉拉关系，套套近乎。刘邦听说了也去凑热闹，当时主持接待客人的是在小沛担任主簿的萧何，他宣布了一条规定：凡是贺礼钱不到一千钱的人，一律到堂下就座。刘邦根本不管这些，虽然他没有带一个钱去，他却对负责传信的人说：“我出贺钱一万！”
吕公听说了，赶忙出来亲自迎接他。一见刘邦气宇轩昂，与众不同，就非常喜欢，请入上席就座。这次刘邦不但白吃一顿饭，酒足饭饱之后，吕公又将他盛情留下，提出将自己的女儿嫁给他为妻。刘邦巴不得成这门亲事，征得父母同意之后，便和吕氏结了婚，这就是以后历史上有名的吕后。汉惠帝刘盈就是她和刘邦的儿子，还有一个孩子就是鲁元公主，她嫁给了柔弱却孝顺的张敖。刘邦以亭长的身份为泗水郡押送徒役去骊山，徒役们有很多在半路逃走了。刘邦估计等到了骊山也就会都逃光了，所以走到芒砀山时，就停下来饮酒，趁着夜晚把所有的役徒都放了。刘邦说：“你们都逃命去吧，从此我也要远远地走了！”
徒役中有十多个壮士愿意跟随他一块走。刘邦乘着酒意，夜里抄小路通过沼泽地，让一个在前边先走。走在前边的人回来报告说：“前边有条大蛇挡在路上，还是回去吧。”
刘邦已醉，说：“大丈夫走路，有什么可怕的！”
于是赶到前面，拔剑去斩大蛇。大蛇被斩成两截，道路打开了，继续往前走了几里，醉得厉害了，就躺倒在地上。后边的人来到斩蛇的地方，看见有一老妇在暗夜中哭泣。有人问她为什么哭，老妇人说：“有人杀了我的孩子，我在哭他。”
有人问：“你的孩子为什么被杀呢？”
老妇说：“我的孩子是白帝之子，变化成蛇，挡在道路中间，如今被赤帝之子杀了，我就是为这个哭啊。”
众人以为老妇人是在说谎，正要打她，老妇人却忽然不见了。后面的人赶上了刘邦，刘邦醒了。那些人把刚才的事告诉了刘邦，刘邦心中暗暗高兴，更加自负。那些追随他的人也渐渐地畏惧他了。在公元前209年，秦末农民起义爆发，陈胜、吴广率领起义军攻占了陈州（今河南淮阳）以后，陈胜建立了“张楚”政权，和秦朝公开对立。这时，沛县的县令也想起来响应陈胜、吴广的起义，以继续掌握沛郡政权。萧何和曹参当时都是县令手下的主要官吏，他们劝县令将本县流亡在外的人召集回来，一来可以增加力量，二来也可以杜绝后患。县令觉得有理，便让刘邦的挚友樊哙把刘邦找回来，刘邦便带人往回赶。这边的县令却又后悔了，害怕刘邦回来不好控制，弄不好还会被刘邦所杀，等于是引狼入室。所以，他命令将城门关闭，还准备捉拿萧何和曹参。萧何和曹参闻讯赶忙逃到了城外，刘邦将信射进城中，鼓动城中的百姓起来杀掉出尔反尔的县令，大家一起保卫家乡。百姓对平时就不太体恤他们的县令很不满，杀了县令后开城门迎进刘邦，又推举他为沛公，领导大家起事。刘邦便顺从民意，设祭坛，立赤旗，自称赤帝的儿子，领导民众举起了反秦大旗。这一年已经是前209年10月，刘邦已经48岁了。秦末农民战争中还有一支强大的力量，就是原来楚国贵族的后代项籍（即项羽项羽名籍）和叔父项梁，在吴中（今江苏的苏州市）起兵，兵力很快达到了近万人。刘邦起事后，立即开始攻略周边郡县，先是攻胡陵、下方与，与泗水监平大战于丰，破之。这时泗水卒史周苛、周昌兄弟加入到刘邦阵营。接着令雍齿守丰，自己率领军队进入薛，与秦军大战。郡守壮战败，逃至戚，沛公左司马曹无伤追斩壮。接着刘邦率军再至亢父、方与，以曹参守方与。这时魏相周市来攻方与，曹参率军迎之。但是雍齿却据丰降魏。刘邦大怒，进攻丰。雍齿据城以守，沛公军不能下丰，恰在此时，刘邦生病，于是还军至沛。这时，刘邦闻东阳宁君与秦嘉立景驹为楚假王，在留（今沛县东南），于是投奔景驹，欲借军攻丰。在投奔景驹的路上，遇见了也要投奔景驹的张良。两人于是兵合一处。张良与刘邦二人见面后，一交谈，两人大有相见恨晚之意。于是张良放弃投奔景名驹的念头，直接投奔到刘邦这边。刘邦以张良为厩将。这时秦将章邯派别将司马尼攻略楚地，屠相（今安徽淮北市），至砀（今安徽砀县南）。于是沛公与东阳宁率军向西，迎击司马尼，在萧县西与秦军展开战斗，结果不利，刘邦与东阳宁君退至留。补充军队和粮草后，再次进攻秦军，三日取砀，得到军卒五六千人。接着乘胜攻取了下邑（今安徽砀山县）。这次，刘邦认为自己军队差不多，从下邑出发，再次攻丰，结果仍然没攻下。这时听说项梁在薛，于是留下军队围丰，自己率领百余骑至薛见项梁。项梁益沛公军五千、五大夫将十人，三攻丰邑。雍齿不敌，逃奔魏国。这样，沛公刘邦成为项梁手下一员大将。而不久项羽攻下襄邑也还至薛。当陈胜死亡的消息确实之后，项梁尽召诸将还薛，采纳居巢人范增之议，立战国时楚怀王的后裔熊心为楚王，仍号楚怀王，都盱眙。楚怀王以陈婴为上柱国，项梁号武信君。立楚怀王后，项梁率军北上救齐赵，在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因田间、田都、田角之故，引兵还齐。只有楚军追击秦军。于是项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳，屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到补充，军势复振，守濮阳、洹水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未下，放弃，西攻雍丘（今河南杞县）。沛公将曹参大破秦兵，斩杀三川守李由，并俘虏秦侯一人。之后，刘项二人进攻陈留，未下。这时秦将章邯大破项梁于定陶，项梁本人亦战死。刘项二人大惊，两人商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽驻军彭城西、吕臣军驻彭城东，而沛公军驻砀。项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。章邯经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国。攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。这时楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，并项羽军与吕臣军自将。封项羽为长安侯，任鲁公；封沛公刘邦为武安侯，任砀郡长，将本部兵驻砀。以吕臣为司徒，其父吕青为令尹。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。